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李伟：给基因做手术
李伟 · 中国科学院动物研究所研究员
一出生就无法产生多巴胺，为了帮助这些孩子找回快乐，我们尝试了基因疗法
目前有6000多种遗传突变所导致的疾病，中国单基因遗传病的患者就有1800万，其中95%以上都缺乏有效的疗法和药物。
大家好，我是来自中国科学院动物研究所的李伟，很高兴能和大家分享基因工程和基因治疗领域的一些进展。
基因是什么？
我们先来了解一下什么是基因。大家可能经常听过一些谚语，比如“种瓜得瓜、种豆得豆”，“龙生龙、凤生凤”，这指向了一个非常基础的遗传学现象，就是子代的性状，包括长相、表型，总是会和父母亲有些相似。而控制这种相似的主要物质就是由DNA（脱氧核糖核酸）组成的基因。人类身体里有一套像一本书一样的基因组，父亲和母亲各给一部分，就组成了每个个体独特的基因书籍，以此编码性状。正因如此，我们的性状总和父母亲相似。
那基因具体是怎么编码的呢？用英文字母来理解的话，不同的字母可以组成单词，单词组成句子，句子再组成文章，文章最后组成书籍。那基因是由DNA构成的，DNA有4种碱基，由A、T、C、G这4个字母表征。这4个字母不同的排列组合构成了不同的基因，任意3个字母的组合对应一种氨基酸。所以一系列字符串就编码了氨基酸的序列，一个三联体的密码子对应一个氨基酸，一串氨基酸对应一个蛋白质，而蛋白质是人体内最重要的控制功能的分子。
人体由几十万亿个细胞组成，每个细胞都有一套相同的基因，但是不同细胞的基因有不同的表达方式。比如人能看到光，是因为眼睛里有感受光的细胞，细胞里有一种感光的蛋白质叫视紫红质。基因会编码这种视紫红质，就能帮我们来捕获光的信号，再变成大脑可以感受到的信号。
同样，我们能尝到味道是因为舌头上的味蕾细胞会编码感知味觉功能的蛋白质，听力也是如此。所以人体就像一台严密的机器，每个细胞里有一套基因，几十万个细胞协作形成了人体各种各样的功能和表征。
基因的功能是如此重要，所以当基因发生突变的时候，蛋白质就会产生各种各样功能的变化，最终导致细胞的病变，这是人类医学史上非常重要的发现。
怎么进行基因治疗？
比如有种遗传病叫镰状细胞贫血。我们的血液是红色的，是因为血液里有大量的红细胞，它长得像甜甜圈，是一个双面凹的圆饼状。红细胞里有血红蛋白，可以结合氧气供给各个器官。
科学家在镰状细胞贫血的患者体内发现，他的血红蛋白基因出现突变，密码子由CTT变成了CAT，导致本应编码的谷氨酸突变成了缬氨酸，最终导致血红蛋白功能的异常，并使双面凹的血红细胞变成了镰刀一样的红细胞，所以运氧的功能也大幅受损，致使了贫血症的出现。
既然基因的突变会导致疾病，那如果能够修复这种突变，是不是就可以治病？50年前（1972年），有两位医师科学家写了一篇文章，论述了基因治疗的可能性，通过对人体内坏的、致病的基因进行回补或者修复，重新让基因恢复正常的功能。这就是基因治疗概念的提出。
经过这些年的实践和探索，基因治疗已经进入了临床阶段，目前主要有两个路径：如果我们把患者受损的细胞拿出来，在体外做基因的回补或者修复，再把这些细胞回输到患者体内，就是体外的基因治疗；如果把回补或校正后的基因或者改变它的工具输送到人体内病变的细胞里，这就是我们常说的体内治疗。
对体内治疗而言，人体由几十万亿个细胞构成，怎么精准地把这些基因放回去呢？首先要用到的就是我们常说的基因递送技术。就像我们想发射一颗卫星就需要一个运载火箭一样，我们要输送一个正常的基因到患者体内，就需要递送的工具和技术。现在常见的包括物理和化学方面的技术，例如用一个脂质的纳米颗粒包裹一段正常的DNA进入患者的体内。
我们也可以用生物学的技术，比如把病毒作为递送载体。大家可能都有点害怕病毒，因为它是人类最常见的病原体之一，很多病毒都会导致严重的疾病。但有一些病毒是人体的伴生病毒，虽然能够感染人体细胞，但是它们自身的致病能力是非常弱的。
这张图片里展示的AAV叫腺相关病毒，是人体常见的一种伴生病毒，具有非常高效的感染人体细胞的能力，但本身的致病性却非常弱。所以科学家们会把病毒自身的基因拿掉，给它装上能产生治疗效果的基因，然后用这个病毒的外壳把这段基因递送到患者体内那些功能异常的病变细胞里，从而修复这些细胞的功能，产生治疗效果。这就是基因递送技术、基因回补的策略和做基因治疗的原理。
除了把基因精准地运送到我们身体病变的细胞里，还需要对病变的、错误的基因进行矫正。针对这个方向，过去十几年发展了一个突破性的技术，叫基因编辑。
我们可以把基因编辑理解为一个带有精准便捷导航系统的分子剪刀。我们的基因组有30亿个碱基对，可以理解为是由30亿个字母所组成的一本书，而基因编辑技术可以快速精准地找到你想修改的字母，并对它进行修改。
现在已经发展出来的基因编辑技术包括巨核酸酶技术、锌指核酸酶、CRISPR/Cas系统等。这里我简单地讲一讲CRISPR/Cas系统。
图片右边蓝色的双螺旋是基因组DNA的序列信息；大的橙色部分的是蛋白质，它就是一把剪刀；绿色的小小的RNA（核糖核酸）是导航系统。通过它的导航，大剪刀能够非常精准地找到我们需要识别的基因序列，对它进行改变。
CRISPR/CAS技术非常便捷，就因为它的导航系统是一个非常小的RNA核酸序列，功能非常强大。所以从2012年出现至今，已经被人们快速地应用在各个领域，包括罕见病的治疗，发明它的两位科学家也荣获2020年的诺贝尔化学奖。
临床开展的基因治疗
刚才讲的基因治疗的原理和技术，目前也已经在临床上开展了广泛的探索。
这张图片里展示患者患有脊髓性肌萎缩病，是婴幼儿里非常严重的致死性遗传病。孩子被诊断这种病后，就会发现他的肌肉没有力量，所有肌肉都在快速萎缩，最后患者会呼吸衰竭而死亡，是一种非常恶性的疾病。
它的致病原理是这些小患者运动神经元里的SMN1基因发生了突变，导致了它所编码的蛋白质功能异常，这个蛋白质是非常重要的控制神经元存活的蛋白质，因此就导致整个神经元萎缩和死亡，引起它所控制的肌肉功能异常，使得全身肌肉大面积萎缩死亡。
在临床上，针对这个病已经开展了很长时间的探索，已经批准了两类基因疗法上市。这个红框里的疗法叫Zolgensma，使用了腺相关病毒作为治疗载体，目前在临床上开展了很好的探索。图片上的小男孩叫Greigh，出生的时候就被诊断有脊髓性肌萎缩病，但是医生马上就用药物对他开展了基因治疗。通常确诊这种病的小孩，如果不经过治疗，一两岁就会走到生命的终点。幸运的是，他在接受治疗之后运动能力恢复得很好，整个病情也控制地非常好，可以相对健康快乐地生活，很快就能成为一名小学生。
除了用腺相关病毒开发脊髓性肌萎缩的基因治疗，基于CRISPR分子剪刀的基因疗法也进入了临床。虽然从2012年CRISPR技术被开发出来到现在只有10多年的时间，但基于CRISPR的疗法已经被批准上市。它所治疗的病包括刚才提到的镰状细胞贫血，通过对患者的基因进行编辑，把编辑好的造血干细胞回输给这些患者
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