Es hijo de militar y empresaria y tiene cuatro hermanos.
Debuta profesionalmente a los nueve años en la película La miel (1979), de Pedro Masó. En 1982, tras aparecer en Conan el Bárbaro, protagoniza con éxito Crónica del alba. Valentina a las órdenes de Antonio Betancor. Su fotogenia y naturalidad ante la cámara le convierten en uno de los actores jóvenes más prolíficos del cine español.
Todavía en la adolescencia, destaca en películas como Mambrú se fue a la guerra, de Fernando Fernán Gómez y El año de las luces, de Fernando Trueba, donde coincide por primera vez con Maribel Verdú, una de sus parejas artísticas más frecuentes.
Con Vicente Aranda rueda algunas de sus películas más relevantes, ya en personajes adultos, entre ellas Si te dicen que caí, Amantes y Libertarias, además de la serie de televisión Los jinetes del alba. En todas ellas comparte protagonismo con Victoria Abril.
Su trabajo en Belle Époque (1992) le confirma como intérprete de proyección internacional. Desde entonces encadena trabajos de calidad y demuestra su versatilidad en comedias como Los peores años de nuestra vida, de Emilio Martínez Lázaro, Cha-cha-chá, de Antonio del Real o la más reciente Oviedo Express, de Gonzalo Suárez.
Pedro Almodóvar decidió sustituir a Jorge Sanz por Liberto Rabal tras los ensayos previos al rodaje de Carne trémula en 1997.1 "Se ve que no imito bien", afirmó el actor al respecto.2
Con Fernando Trueba y Penélope Cruz repite en La niña de tus ojos (1998). Más tarde interviene, entre otras, en Tuno negro, El Lobo y Bienvenido a casa.
En 2003 le llega la oportunidad teatral con Arsénico, por favor, la obra que filmó Frank Capra, que también supone el debut en la dirección escénica de Gonzalo Suárez. Descalzos por el parque y Amigos hasta la muerte son los montajes que protagoniza en los últimos años, una época de menor actividad cinematográfica.
También ha formado parte de series de televisión como Colegio Mayor (1994-1996) o A las once en casa (1999).
En 2010 protagonizó ¿Qué fue de Jorge Sanz?, miniserie de seis capítulos producida por Canal+, creada por David Trueba y el propio Sanz, y con guion y dirección del primero. Se trata de una valiente ficción en clave de comedia basada parcialmente en hechos reales, en el que el actor se interpreta a sí mismo en un momento de declive profesional, mala situación económica y desorientación personal.
Candidato en seis ocasiones al Premio Goya, lo consigue en 1989 por su papel en Si te dicen que caí, que también le reporta su primer Fotogramas de Plata.
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