En las primeras décadas del México independiente, y debido a los continuos cambios de poder, la fortaleza estuvo llena de presos políticos, entre ellos algunos compatriotas notables, como Benito Juárez, Melchor Ocampo, los frailes Servando Teresa de Mier y Melchor de Talamantes.
Más tarde, en el gobierno de Porfirio Díaz, su celebridad como prisión aumentó, ya que en ella se confinó a miles de ciudadanos; de esa época data la reclusión de "Chucho el Roto" y la demolición de algunas partes de la construcción original para levantar talleres dentro de la fortaleza.
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