В Final Fantasy VII Rebirth продолжается масштабный сюжет, начатый в Final Fantasy VII Remake (2020); как и предыдущая часть, Rebirth переосмысливает историю, мир и персонажей оригинальной Final Fantasy VII (1997). Действие игры разворачивается в вымышленном мире, известном как «Планета», и освещает путешествие главных героев, стремящихся положить конец тирании «Электроэнергетической компанией „Син-Ра“», которая контролируют мегаполис Мидгар при помощи преобразованного в оружие источника энергии «Планеты», известного как «Поток Жизни»; также протагонистам предстоит остановить некогда считавшегося умершим Сефирота - легендарного воина из элитного боевого подразделения «Син-Ры» СОЛДАТ - который пытается сотворить разрушительное заклинание Метеор, чтобы нанести критическое ранение «Планете» и объединиться с «Потоком Жизни», и, тем самым, фактически став богом. Rebirth посвящена путешествию покинувшей Мидгар партии в «Забытую столицу», однако, в отличие от оригинальной игры, некоторые локации, такие как Вутай, будут не доступны для исследования вплоть до выхода третьей части ремейка.
Главным героем и лидером партии выступает Клауд Страйф - бывший СОЛДАТ первого класса и действующий наёмник, который помогает экотеррористической группе «ЛАВИНА» в противостоянии с «Син-Ра». Первыми компаньонами Клауда являются: Баррет Уоллес - дерзкий, шумный, но в то же время отзывчивый лидер «ЛАВИНЫ» и Тифа Локхарт - добродушная и скромная подруга детства Клауда, а также бармен мидгарского бара «Седьмое небо» и мастер боевых искусств. Во время путешествия к ним присоединяются: Айрис Гейнсборо колкая цветочница из трущоб Сектора 7 Мидгара и единственная выжившая представительница древней расы Сетра, Рэд XIII - разумный четвероногий зверь из Космо Каньона и бывший подопытный «Син-Ра», Юффи Кисараги - опытная охотница за материей и ниндзя из Вутая, которая решает присоединиться к партии, чтобы отомстить «Син-Ра» за смерть своего напарника Сонона Кусакабэ после неудачной попытки кражи «Абсолютной материи» из штаб-квартиры корпорации, Кат Си - говорящий роботизированный кот, управляемый главой Отдела городского развития «Син-Ра» Ривом Туэсти, бывший сотрудник следственного подразделения Турок Винсент Валентайн, над которым ставил эксперименты профессор Ходзё, и инженер из Ракетного Города Сид Хайвинд. В различные промежутки времени встречаются второстепенные персонажи. Важная роль отведена Заку Фэйру, другу Клауда из его прошлого, который вызволил их обоих из заключения «Син-Ры» после проведения экспериментов по внедрению клеток инопланетной формы жизни Дженовы; кроме того, Зак был первым парнем Айрис и предыдущим владельцем меча Бастера. Также в игре появятся старейшина Космо Каньона Бугенхаген и Турк-новобранец Елена, которая вместе со своими коллегами стремится захватить группу Клауда.