In via de' Calzaiuoli, a metà strada tra il Duomo e Palazzo Vecchio, esisteva un monastero femminile con vasti terreni ad orto, nel quale il primitivo oratorio fu sostituito intorno alla metà dell'VIII secolo da una piccola chiesa dedicata a San Michele Arcangelo, chiamata San Michele in Orto, da cui derivò il nome di "Orsanmichele".
Intorno al 1240 la chiesa fu eliminata per far posto ad una loggia destinata a mercato delle granaglie. Questa bruciò nel 1304 e nel 1337 Francesco Talenti dette il via ad un progetto nuovo per ricostruire una loggia-mercato ancora più grande; l'opera terminò nel 1404 ed il vecchio edificio venne innalzato di due piani.
Intorno al 1370 si decise di tamponare le arcate al primo piano e trasferire il mercato per creare
una nuova chiesa.
All'inizio del 1400, su richiesta delle varie corporazioni fiorentine, vennero realizzati, sulle quattro
facciate, 14 tabernacoli che ospitarono, man mano, le statue dei Santi Protettori delle stesse
corporazioni, commissionate agli artisti più in vista dell'epoca come Ghiberti, Verrocchio, Giambologna, Brunelleschi e Donatello, oltre a Nanni di Banco, Baccio da Montelupo e altri.
Negli anni '90, in occasione di un profondo restauro, le statue sono state sostituite da copie e
gli originali conservati, in prevalenza, nel Museo al primo piano dello stesso edificio.
All'interno della chiesa si può ammirare il prezioso "Tabernacolo" dell'Orcagna (1348-1358) e la "Madonna con Bambino" di Bernardo Daddi (1347).