Действие Metal Gear Solid V: The Phantom Pain происходит в 1984 году. Главный герой Снейк после выхода из комы пытается создать новую армию наёмников взамен утраченной в Ground Zeroes и отомстить виновникам своего падения, ради чего участвует в тайных операциях в Афганистане времён советско-афганской войны и на анголо-заирской границе времён гражданской войны в Анголе. Подобно предыдущим играм серии Metal Gear, The Phantom Pain требует от игрока перемещаться незаметно и избегать встреч с противниками, например, при скрытом проникновении на военные базы; однако она является первой игрой в серии, в которой присутствует открытый мир - игрок может свободно перемещаться по обширной карте, самостоятельно выбирая задания, время и методы их выполнения.