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Fatto edificare a partire dal 1548 dal cardinale Girolamo Capodiferro (1502-1559) su edifici preesistenti di proprietà della famiglia e quasi del tutto ultimato nel Giubileo del 1550, anche relativamente alle decorazioni in stucco che impreziosiscono la facciata e il cortile, e agli stessi cicli pittorici del Piano Nobile, il Palazzo passò nel secolo successivo al cardinale Bernardino Spada (1594-1661) che, fin dall'atto dell'acquisto, diede inizio a una serie di lavori che ebbero durata trentennale e che conferirono al complesso edilizio un nuovo e più godibile aspetto.
Al primo piano del Palazzo, in un'ala seicentesca, è ubicata la Galleria Spada che, all’interno di quattro Sale, ospita una celebre collezione di pittura barocca, creata nel corso del Seicento dai cardinali Bernardino e Fabrizio Spada. La finezza della raccolta, che ancora si presenta allestita come una quadreria del XVII secolo, conferisce a questo luogo un fascino unico, accentuato da una caratteristica dimensione "minore" e riservata. In ambienti riccamente decorati e ancora arredati con importanti esempi di mobilio barocco, nella Galleria si ammirano capolavori di Guido Reni e Guercino, Orazio e Artemisia Gentileschi, Tiziano, Parmigianino e Jan Brueghel, oltre a una preziosa selezione dei protagonisti internazionali della pittura caravaggesca, come Valentin de Boulogne, Trophime Bigot, Pieter Van Laer ed Hendrick Van Somer.
Alla conclusione del percorso museale del primo piano, si visita il Giardino Segreto, che conserva il più spettacolare artificio barocco di Roma, la Colonnata (o Prospettiva) illusionistica realizzata nel 1653 da Francesco Borromini per il cardinal Bernardino Spada. Raffinato monito morale a chi troppo si fida delle apparenze del mondo, la Colonnata trae in inganno lo spettatore per le sue dimensioni in realtà molto diverse da come sono percepite dall'occhio, essendo l'abile prodotto di calcoli matematici e prospettici.