Действие Crysis 2 происходит в 2023 году, через три года после событий первой игры, в разрушенном Нью-Йорке, который был эвакуирован из-за нашествия инопланетян. События Crysis не стали достоянием широкой публики. Игра начинается с новостных кадров о крупной вспышке «манхэттенского» вируса, ужасной болезни, вызывающей полный клеточный распад; гражданские беспорядки; и паника по поводу инопланетного вторжения цефов, инопланетной расы с щупальцами, похожей на кальмаров, стоящей за инцидентом в предыдущей игре, Crysis. Из-за нарушения общественного порядка в Нью-Йорке на Манхэттене введено военное положение, и по контракту с 23 августа 2023 года разведывательное подразделение Корпуса морской пехоты США направляется в Нью-Йорк для обнаружения и защиты бывшего сотрудника Crynet доктора Нейтана Гулда, у которого может быть важная информация о борьбе с инопланетной расой цефов, пытающихся уничтожить человечество. Однако цефы потопили подводную лодку, смертельно ранив морпеха-разведчика Алькатраса. Майор Delta Force Лоуренс «Пророк» Барнс спасает Алькатрас и убивает себя, чтобы позволить своему нанокостюму ассимилироваться и возродить Алькатрас. В записи Пророк сообщает, что он был заражен манхэттенским вирусом, и просит Алькатраса продолжить свою работу против цефов. Полагая, что Алькатрас - Пророк, Гулд связывается с ним и просит о встрече в его лаборатории. Силы CELL во главе с командиром Домиником Локхартом атакуют Алькатраса, считая его Пророком.