Действие игры разворачивается в 2047 году, спустя 24 года после событий, описанных в Crysis 2. После подавления угрозы цефалоподов возник вакуум власти, который в итоге оказался заполнен C.E.L.L., развившейся из частной военной компании в многопрофильную мегакорпорацию. Установив монополию в ряде ключевых областей экономики, в том числе - в энергетике, C.E.L.L. задействовала финансово-долговые схемы для установления контроля над населением. Нью-Йорк не был восстановлен после боевых действий и окончательно обратился в руины, в которых время от времени разгораются конфликты между войсками C.E.L.L., остатками цефалоподов, выживших после биологической атаки, и повстанцами, сопротивляющимися диктатуре корпорации.
Группа упомянутых повстанцев, руководимая бывшим участником группы «Хищник» Майклом Сайксом, освобождает Пророка из стазиса на территории охраняемой базы C.E.L.L. (между событиями второй и третьей части Пророк был пойман патрулями C.E.L.L. в Сибири). На момент начала игры главный герой остаётся единственным оператором нанокостюма; прочие, в том числе Псих, были захвачены силами корпорации и лишены костюмов.