La villa fu costruita tra il 1676 e il 1678 dal cardinale Flavio Chigi su progetto dell'architetto Carlo Fontana, allievo del Bernini, in occasione dell'elezione al soglio pontificio dello zio Fabio Chigi, con il nome di Alessandro VII. L'edificio non fu concepito come luogo di rappresentanza, ma piuttosto come residenza appartata, dove i Chigi potevano ritirarsi per brevi periodi di riposo. Tuttavia le sistemazioni paesaggistiche dei suoi vasti giardini, apripista in Italia del gusto francese, furono riprodotte in vedute, concepite per essere esposte in altre residenze dei Chigi, per diffondere la nuova maniera.
Tre fasi contraddistinguono la costruzione del complesso: la prima corrisponde all'edificazione della villa, i suoi annessi e il giardino all'italiana (1676-1688); la seconda alla realizzazione del parco della Tebaide (1698-1705); la terza alla costruzione del Romitorio (1716).
Il cardinale Flavio Chigi lasciò Cetinale ai nipoti, i quali la conservarono per tre secoli fino al 1977 quando fu acquistata dal parlamentare inglese sir Antony Lambton, che condusse un attento restauro conservativo, ricostruendo a Cetinale dei giardini a stanze di carattere più intimo, descritti nelle vedute, che hanno ripristinato l'antico splendore.